瘦素与细胞凋亡
任晓娟,颜光涛
(解放军总医院基础医学研究所生化研究室,北京　100853)
关键词:瘦素; 　细胞凋亡; 　瘦素受体
中图分类号:R329. 2 　　文献标识码:A 　　文章编号:100621703 (2007) 0120000200
收稿日期:2006210210 ;修回日期:2006211214
　　瘦素主要是由脂肪组织分泌的一种分子量为
16kD 的蛋白活性因子,由肥胖基因Ob 受神经2内
分泌基因和能量代谢反馈调节而表达。瘦素是一
种蛋白激素,正常情况下在脂肪组织中维持一定的
水平,参与机体摄食,对调节体重、新陈代谢和生育
功能有重要影响,具有广泛的生物学意义[1 ] 。随着
对其研究的不断深入,其他功能也不断被发现,其
中对细胞凋亡的作用也是研究的一个重要领域,虽
然这方面的研究报道不多,但重要性不言而喻。本
文作一综述。
1 　瘦素及其信号转导
111 　瘦素基因与瘦素受体
人Ob 基因位于第7 号染色体(7q31. 3) ,包括
3 个外显子和2 个内含子。外显子2 和3 为编码
区,长501bp ,编码N 端是带有21 个氨基酸信号肽
的167 个氨基酸多肽。成熟瘦素是切掉信号肽后
的146 个氨基酸多肽,分子量为16kD ,具有强亲水
性[2 ] 。Leptin 由4 个非平行α螺旋(A、B、C 和D)
结构组成,且螺旋结构与IL22 、IL24 、IL26 、IL211 、
IL212 和巨噬细胞集落刺激因子等十分相似,属于
长螺旋细胞因子家族,与IL22 的结构最为接近[ 3 ] 。
瘦素受体(Ob2R) 是由糖尿病基因编码的一种跨膜
蛋白,属于Ⅰ型细胞因子受体家族。Ob2R 有5 种
异构体(Ob2Ra 、Ob2Rb 、Ob2Rc 、Ob2Rd 和Ob2Re) ,
均为单体, 分细胞外片段( 840AA) 、膜内片段
(34AA) 和细胞内片段(长短不等) ,根据其细胞内
氨基酸片断的长短将其分为两类:长型(Ob2RL) 、
短型(Ob2RS) [ 4 ] 。其中Ob2RL 属于Ob2Rb ,其胞
内区含302～303 个氨基酸序列,是瘦素产生作用
最主要的功能受体。Chen 等[5 ] 发现人的Ob2R
mRNA 在脑、心、骨、肌肉、肾、胎盘、睾丸、卵巢、
肠、肾上腺、垂体、胃黏膜中均有表达。Ob2RS 在
淋巴结、肺、子宫中表达水平最高,Ob2RL 则在下
丘脑中表达相对较高。Matarese 发现在T 细胞、
血管内皮细胞和CD34 + 的骨髓造血干细胞上也有
Ob2RL 的表达。
112 　瘦素信号传导机制
瘦素的生物学效应主要是由J ak/ STA T 通路
介导的。J ak 分子是一种胞浆酪氨酸激酶,瘦素与
其受体结合后,J ak2 与Ob2Rb 的C2末端的特定区
域结合,依靠Ob2Rb 的变构作用而引起转磷酸作
用,从而活化了J ak2 ,其又磷酸化了受体胞浆区的
酪氨酸残基,酪氨酸残基( Y1138) 促进STA T3 结
合,随后J ak 磷酸化导致STA T3 的二聚体的形成,
最终进入核内,引起核的移位和基因的转录活化,
活化的基因包括立早基因c2fos 和c2f un 。这条通
路主要由Ob2RL 介导。有证据显示Ob2R 可以激
活J ak1 和J ak2 ,但是在生理情况下,Ob2R 的作用
主要是通过J ak2 介导的[6 ] 。激活的J ak 通过相互
作用彼此磷酸化,并磷酸化Ob2R 中的某些特定结
构域作为结合下游分子STA T 的位点[ 7 ] 。其中最
重要的是STA T3 在下丘脑的神经核团中引发的
食欲调控与免疫调控作用。此外,瘦素还可通过
丝、苏氨酸激酶MAPK介导它的生物学效应,长短
两种受体都可通过这条通路发挥作用。Ob2R 可通
过其募集的J ak 、SHP22 、Grb22 等分子激活
MAPK[ 8 ] 。在某些细胞系上,瘦素可激活PI32K并
通过它对下游分子Akt 的作用磷酸化GSK23 ,降
低它的活性而促进胞内糖原的合成[9 ] 。瘦素也可
通过PI32K影响环核苷酸磷酸二酯酶PDE3B 的活
性,例如在胰岛β细胞中,瘦素通过激活PDE3B 降
低胞浆中cAMP 的含量从而阻止胰岛素的释放。
瘦素还可以通过PI23 K 诱导A TP 敏感的钾通道
( K2A TP) 的表达,并通过这种作用在胰岛β细胞
中抑制胰岛素的释放。瘦素可以激活AMP 激活
126 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2007 , Vol . 14 ,No. 2
的蛋白激酶(AMPK) ,磷酸化下游的乙酰辅酶A
羧化酶(ACC) 使其失活[10 ] 。在骨骼肌组织中,被
磷酸化的ACC2b 亚型失活之后解除了ACC 对脂
酰肉碱转移酶(CTP) 的抑制作用,从而增强骨骼肌
中脂质的代谢。此外,瘦素还能通过激活PPARα
或中枢神经系统介导的作用促进肌肉组织以外其
他部位脂肪的氧化分解。
2 　瘦素与细胞凋亡
211 　细胞凋亡机制及意义
细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的死亡形式,
是受基因调控的细胞主动性“**”过程,不会引起
炎症反应,在胚胎发育和机体生长过程中,用于清
除不需要的细胞或对自身有害的细胞。它的形态
特征包括染色质浓缩边集、核固缩、细胞浆浓缩、凋
亡小体形成及邻近细胞吞噬凋亡小体等。细胞凋
亡一般由细胞外的调节因素与其在细胞表面的受
体结合而启动。细胞外的调节因素包括生理活性
因子:如TNF、转化生长因子及表皮生长因子等;
非生理因素:如X 射线、紫外线、NO、毒素及化疗
药物等;感染因素:如EB 病毒、腺病毒及HIV 病
毒等。细胞凋亡有两条独立的途径: ①是通过死亡
配体与死亡受体结合的激活途径。死亡受体即细
胞膜表面的某些蛋白质,它们能与携带凋亡信号的
专一性配基结合,并迅速将凋亡信号传导至细胞内
而诱导细胞凋亡。②是线粒体2细胞色素C 途径。
线粒体释放的细胞色素C 能与Apaf21 及Caspase2
9 形成复合体, 在dA TP、A TP 存在下活化
Caspase23 、6 、7 等成员,使凋亡进行下去[ 11 ] 。Fas、
bcl22 及P53 是近几年来研究较多的几种基因。细
胞凋亡参与体内细胞数量的调节,并清除体内无功
能的细胞、对机体有害的细胞、突变的细胞以及受
到伤害不能存活的细胞,在发育和机体的稳态调节
中发挥重要作用。细胞过度凋亡或者细胞凋亡不
足是许多疾病发病的基础。若细胞凋亡增加就会
导致细胞减少性疾病,比如组织器官的退行性病
变、早衰、艾滋病等;若细胞凋亡不足就会导致细胞
过剩性疾病,比如癌症、自身免疫性疾病、某些病毒
病等。
212 　瘦素对细胞凋亡的影响
21211 　内皮细胞　内皮细胞是血管腔内的一
层防护细胞,它能分泌一系列血管活性物质,参与
多种生理及病理过程。内皮细胞衬覆于血管内壁,
是构成血管壁通透性的主要屏障,能合成和分泌调
节凝血2纤凝系统的物质及调节血管张力的因子,
在血管通透性屏障,免疫防御及炎症反应中起着重
要作用。由于内皮细胞特殊的位置,各种刺激或损
伤首先侵犯血管内皮细胞,势必造成其功能失调或
结构上的损害,从而影响血管紧张度,血管炎性改
变,斑块易损及血栓形成,成为动脉粥样硬化、冠心
病、糖尿病视网膜病变、脑血管病变、全身炎症反应
综合征等的发病基础。内皮细胞的凋亡是血管病
变发生发展的原因之一,也是动脉粥样硬化的早期
环节。内皮细胞异常凋亡可导致血管结构的破坏
及促凝、促黏附等功能活化,会影响到血管内皮细
胞的再生及血管内皮依赖性舒张功能。在动脉粥
样硬化斑块处,可看到新生的血管内皮细胞膜上瘦
素受体表达增加[ 12 ] ,瘦素可从多个方面影响内皮
细胞的功能,它参与内皮细胞分化和基质重建,可
引起内皮细胞功能紊乱,促进NO 释放,大量的
NO 具有细胞毒作用,增加内皮细胞的内皮素,强
力收缩血管, 并使得血管平滑肌细胞分裂和增
生[13 ] ,增加自由基的生成,间接引起细胞凋亡,也
可与瘦素受体结合直接诱导内皮细胞凋亡[14 ] 。瘦
素引起内皮细胞凋亡的相关文献报道较少,其机制
更是一个值得研究的方向。
21212 　心肌细胞　体外实验表明,缺血,机械
牵拉,病毒感染,NO 或细胞因子刺激都可以导致
心肌凋亡。多项研究也表明心肌细胞凋亡参与缺
血性心脏病、缺血再灌注损伤、心力衰竭、病毒性心
肌炎等心脏病变的病理过程,并起重要作用。不同
因素可能通过不同的机制启动诱导心肌细胞凋亡
的信号传导,激活凋亡的执行器从而造成细胞凋
亡。在急性心肌梗死期,心肌细胞凋亡具有如下特
征: ①心肌梗死灶中心及边缘均有凋亡发生,梗死
病灶起始于凋亡,并从中心起由细胞凋亡与坏死共
同促使梗死面积向四周扩展, 遍及心室壁全层;
②心肌细胞凋亡先于细胞坏死出现,是早期(2～6
h) 心肌细胞死亡的主要形式; ③心肌细胞凋亡有一
定的时间演变规律,急性缺血2h 后开始出现凋亡,
3h 起显著增加,4. 5h 达高峰,6h 后逐渐下降,并持
续数天至数月; ④心肌细胞凋亡既分布于梗死中心
亦分布于梗死灶边缘,前者凋亡的细胞相对密集,
主要由严重缺血所致;后者凋亡的细胞多分散出
现,主要由再灌注损伤所触发。翟迎九等研究在
STZ 糖尿病大鼠成模7d 后,观察到心肌细胞凋亡
明显增高,在体外培养条件下,随着瘦素浓度的增
加,SD 大鼠心肌细胞凋亡率显著增加( P < 0. 01) ,
标记免疫分析与临床　2007 年6 月第14 卷第2 期127
提示与剂量相关[ 15 ] 。
21213 　肿瘤细胞　近年来研究表明瘦素与肿
瘤的关系越来越密切,肿瘤主要是由于细胞的过度
增殖和凋亡减弱引起的。刘亚莉等在研究瘦素对
垂体瘤GH3 细胞的作用时,观察到瘦素可抑制
GH3 细胞的基础分泌,它可能是通过抑制GH3 细
胞的DNA 合成,促进GH3 细胞的凋亡[16 ] 。有报
道瘦素可抑制促凋亡基因Bax2mRNA 的表达,从
而抑制胃癌细胞凋亡[17 ] ,也有报道瘦素可通过下
调caspase29 ,caspase23 的表达促进结肠癌细胞产
生凋亡抵抗[18 ] 。瘦素对肿瘤细胞究竟是促进其凋
亡还是抑制其凋亡,文献报道不一致,对不同的肿
瘤细胞瘦素表现出不同的作用,还有待于研究。这
有可能为肿瘤的防治提供一个新的靶点。
21214 　免疫细胞　获得性免疫缺陷综合征
(AIDS) 的主要病因是CD4 + T 细胞的功能障碍和
数量骤减。AIDS 的病原体人类免疫缺陷病毒
( HIV21) 感染导致CD4 + T 细胞减少的机制是很
复杂的, CD4 分子是HIV21 被膜蛋白复合体
gp120 的受体,gp120 可激活CD4 + T 的Ca2 + 通
道,导致细胞中的Ca2 + 浓度增高,激活核酸酶,促
使CD4 + T 细胞凋亡。研究表明,在AIDS 中,由
HIV 直接感染引起坏死的CD4 + T 细胞仅占少
数,CD4 + T 细胞的大量死亡是细胞凋亡造成的。
因此,抗病毒药、抗生素和抗凋亡药联合治疗HIV
感染病人,将HIV 感染细胞凋亡发生率降低到正
常水平,也许会成为现实。包尔敦等在瘦素对细胞
免疫的影响中得出,瘦素可起正向免疫调节作用,
减少胸腺细胞的凋亡, 缺乏瘦素可增加胸腺
CD4 + 、CD8 + 细胞凋亡[19 ] 。
21215 　其他细胞　有报道瘦素可能导致胰岛
β细胞的凋亡[20 ] 。在老年性痴呆(AD) 、帕金森病、
脊柱肌肉萎缩和肌萎缩性侧索硬化等神经系统退
性行病变中瘦素是否起着不为人知的作用,还有待
继续探究。
3 　展　　望
目前瘦素与许多疾病关系的研究取得了很大
的进展,但仍有许多领域还是未知。有关瘦素与细
胞凋亡的研究尚处于起步阶段,其发病机制尚待探
讨。随着研究的深入和完善,最终会为相关疾病的
发病机制和防治开辟新的前景。
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