近日，中国医学科学院阜外医院陈敬洲教授团队在《Theranostics》上发表了题为“Lysyl hydroxylase 1 (LH1) deficiency promotes angiotensin II (Ang II)–induced dissecting abdominal aortic aneurysm”的研究成果，文章揭示了赖氨酸羟化酶1（LH1）在夹层型腹主动脉瘤（AAA）中的作用——LH1缺失导致血小板反应蛋白1（Thbs1）上调进而引发促炎反应、增加基质金属蛋白酶（MMP）活性及严重的血管平滑肌细胞（VSMCs）凋亡，最终导致夹层型AAA的形成。此外，研究人员还证实基于腺相关病毒的基因治疗恢复LH1的表达可有效减轻夹层型AAA的发生率及破裂率，保护腹主动脉结构及功能。该研究为LH1在夹层型AAA中的关键作用提供了新的见解，提示LH1可能成为夹层型AAA治疗的潜在干预靶点。

LH1在AAA治疗中的作用及机制

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腹主动脉瘤（AAA）是发生在主动脉壁内的与年龄相关的血管疾病，如不及时治疗，将导致腹主动脉的瘤样扩张，并发展为危及生命的主动脉破裂。探究导致AAA血管病变的分子和细胞机制，将为新治疗方法的发展提供新的见解。已知细胞外基质（ECM）蛋白的进行性破坏，特别是早期弹性蛋白碎裂后胶原纤维组织异常，是导致夹层型AAA发病的关键，而赖氨酸羟化酶1（LH1）是I/III型胶原分子间交联和稳定所必需的。然而，LH1在夹层型AAA中的作用尚不明确。

首先，本研究构建了LH1缺失（Plod1^-/-）的小鼠模型，并通过Ang II给药诱导夹层型AAA小鼠模型，发现LH1缺失可加重Ang II诱导的夹层型AAA的发生。接着，利用全转录组分析发现LH1缺失导致主动脉中血小板反应蛋白1表达显著升高，使用TAX2多肽靶向血小板反应蛋白1可强烈抑制促炎过程、MMP活性和VSMCs凋亡，降低夹层型AAA的发生率。最后，利用AAV载体恢复了Plod1^-/-小鼠中LH1蛋白的表达，发现LH1的表达恢复可以促使血小板反应蛋白1的表达水平降低，并减轻夹层型AAA的形成。此外，在临床AAA患者标本中也一致发现LH1表达的降低与血小板反应蛋白1水平升高相关。

1、LH1缺失可加重Ang II诱导的夹层型AAA

为研究LH1在AAA发病机制中的作用，研究人员构建了LH1缺失（Plod1^−/−）小鼠，并通过给予WT和Plod1^−/−小鼠血管紧张素II（Ang II），诱导夹层型AAA小鼠模型。对主动脉进行观察发现，与对照组小鼠相比，LH1缺失的小鼠夹层型AAA的发生率和破裂率均显著升高，且其腹主动脉直径也逐渐增大，进一步研究发现Plod1^−/−小鼠主动脉硬度显著升高而扩张度明显降低。此外，Ang II给药后，WT小鼠腹主动脉LH1蛋白水平显著升高，由此猜测LH1的缺乏增加了夹层AAA发生和破裂率。研究表明，高血压是AAA的一个发病因素，而血压测量结果表明LH1的缺失并未影响小鼠的血压变化。总的来说，以上数据表明LH1缺失加重了Ang II诱导的夹层型AAA，但不改变高血压反应。

图1. LH1缺失可加重Ang II诱导的夹层型AAA

2、LH1缺失增加了Ang II给药对主动脉的结构损伤

图2. LH1缺失增加了Ang II给药对主动脉的结构损伤

3、LH1缺失加速促炎过程、增加MMP活性并诱导了VSMC凋亡

通过对Ang II处理的WT鼠和Plod1^−/−鼠