在上一篇（文章回顾请戳这里：梳理|NK细胞免疫疗法在研企业（一））中，我们梳理了十家NK细胞疗法在研企业，今天我们一同关注剩余十二家的研究情况。闲话不多叙，直接看后文。
十一、 Artiva Biotherapeutics
成立于2019年，位于美国圣地亚哥，是一家私人生物技术公司，致力于开发用于治疗血液系统癌症或实体瘤的现成的同种异体NK细胞疗法。2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布与默克公司达成独家全球合作和许可协议，以开发候选CAR-NK细胞疗法，交易额将高达4500万美金。其在研产品包括AB-101、AB-201、AB-MK-001、AB-MK-001等。
图| Artiva Biotherapeutics研管线（来自其官网）
十二、 Cytovia Therapeutics
成立于2019年，是一家致力于开发NK细胞免疫疗法的新兴生物制药公司。Cytovia已获得多项先进技术，包括用于NK细胞治疗的诱导多能干细胞(iPSC)平台、基因编辑的嵌合抗原受体(CAR)以增强对NK细胞的靶向性、以及NK engager多功能抗体，围绕iPSC来源的CAR-NK细胞治疗项目，Cytovia目前有7个，都处于临床前阶段，靶点包括EGFRvIII/EGFR、GPC3、CD38。同时，Cytovia积极寻求合作伙伴，如美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家癌症研究所、CytoImmune Therapeutics、美国加州大学旧金山分校（UCSF）和纽约干细胞基金会等，试图整合各个技术平台优势，加速项目进程。例如，2020年1月，Cytovia和UCSF达成了一项为期3年的研究合作关系，利用精确基因编辑技术（CRISPR/Cas9 ），以提高NK细胞或CAR-NK细胞的性能、安全性和持久性 。
图| Cytovia Therapeutics研管线（来自其官网）
十三、 ONK Therapeutics
成立于2015年，位于爱尔兰戈尔韦，是一家现货型NK细胞疗法生物技术公司，致力于优化血液恶性肿瘤和实体瘤的下一代双靶点NK细胞疗法。该公司利用自己独特的死亡受体（DR5）TRAIL变体联合CD19或CD38，TRAIL激活死亡受体途径，除了CAR介导的颗粒酶杀伤外，还能再次增加对癌细胞的杀伤作用。目前有4个在研项目，用于治疗血液病或实体瘤 。
图| ONK Therapeutics研管线（来自其官网）
十四、 Zelluna Immuotherapy
成立于2016年，位于挪威奥斯陆，是一家私人生物制药公司，致力于开发T细胞受体（TCR）指导的自然杀伤（NK）细胞免疫疗法治疗实体瘤。该公司将广泛的TCR目标范围与同种异体NK细胞的功效相结合，以产生用于治疗实体癌的TCR-NK产品，该公司独特的专有技术平台可使工程NK细胞表达所需的TCR和CD3，CD3构成了通过TCR进行信号转导的关键要素，可基于TCR的特异性靶向杀死癌细胞，或根据固有的NK细胞识别杀死癌细胞。2019年11月，首次披露其候选药物ZI-H04——新型的靶向hTERT的基于MHC II类限制TCR的细胞疗法，用于实体瘤治疗。
十五、 Indapta Therapeutics
成立于2017年，位于美国旧金山的一家生物技术公司，致力于研发现成的同种异源FcRγ缺陷型自然杀伤（G-NK）细胞疗法治疗多种类型的癌症。当单克隆抗体与肿瘤靶细胞和G-NK细胞上的Fc受体结合后，释放出比常规NK细胞更多的免疫刺激细胞因子和杀伤细胞酶，直接杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡。
十六、 Affimed Therapeutics
成立于2000年，位于德国海德堡，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于癌症免疫疗法研究，候选产品也是以肿瘤免疫领域为主。Affimed公司开发的ROCK(重定向优化细胞杀伤)技术平台能够快速发掘同时与NK/T细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体，抗体通过与NK/T细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合，将NK/T细胞招募到肿瘤细胞附近，促进其杀伤作用。Affimed还拥有独特的新一代多特异性抗体技术——串联多抗TandAbs，能通过结合CD14A（FcyRlllA）招募NK细胞，提高特异性和溶瘤效果 。
图|Affimed Therapeutics NK细胞疗法研管线（来源Affimed官网）
十七、 GT Biopharma
位于美国加利福尼亚州，是一家临床阶段免疫肿瘤的生物科技公司，于2021年2月11日上市，致力于基于其特有的三特异性NK细胞结合 (TriKE)平台和四特异性NK细胞结合 (TetraKEs)平台开发肿瘤免疫创新疗法。基于TriKE平台的候选产品是一种蛋白质免疫结合器，与NK细胞结合，并以肿瘤细胞为靶点，而同一种TriKE蛋白会刺激NK细胞生长因子IL-15，从而显著增加针对肿瘤免疫治疗的细胞数量。这有可能成为一种现成的治疗方法，这将在成本和效率上是革命性发展。2019年10月22日，明尼苏达大学公布了TriKE杀死非小细胞肺癌肿瘤细胞的结果。GTB-3550是该公司首个三特异性NK细胞Engager (TriKE™)候选产品，最初用于治疗AML。GTB-3550是一种单链、三特异性的scFv重组融合蛋白偶联物，由抗CD16和抗CD33抗体重链和轻链的可变区域以及一种改良的IL-15组成。NK细胞因子刺激IL-15并提供自我维持的信号，激活NK细胞，增强其杀伤能力。
图| GT Biopharma研管线（来源其官网）
十八、 Glycostem Therapeutics
成立于2007年，位于荷兰北布拉班特省，致力于开发干细胞衍生的 NK 细胞并将其作为抗癌药物，该公司开展了多种 NK 细胞疗法的开发管线。oNKord ® 是公司正在开发中的用于输注的NK细胞制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，产品代号为GTA002。为近一步综合发展布局了 CAR-NK细胞与TCR-NK 细胞领域，如viveNKTM，主要包括GTA102、GTA103、GTA104、GTA201四款产品，其中针对直肠癌与白血病的CAR-NK 产品研发已进行到临床前研究阶段，针对恶性胶质瘤的CAR-NK产品处在早期开发阶段，而TCR-NK 产品正处于早期开发阶段。
图 | Glycostem Therapeutics研发管线（来源其官网）
十九、 Kyowa Kirin
成立于1907年，是一家聚焦肿瘤学、肾病学、中枢神经系统和免疫学等核心治疗领域的综合性日本药企，拥有可增强 ADCC 作用从而提高 NK 细胞疗法疗效的药物Mogamulizumab。Mogamulizumab是典型的 Fc 端优化的抗体。于2012 年 3 月 30 日获日本厚生劳动省批准上市，是一种人源化 CC 趋化因子受体 4（CCR4）单克隆抗体，而 CCR4 表达于包括 两种皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）在内的某些血液肿瘤白细胞，所以 Mogamulizumab 可用于复发或难治型 CCR4 阳性的成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的治疗。2018 年 8 月 8 日获 FDA 批准 Mogamulizumab 用于CTCL任意一种亚型的成人患者的治疗，同时也是首个被批准用于治疗 Sezary 综合征（SS）的药物。
二十、 Fortress Biotech
成立于2006年，前身为Coronado Biosciences，总部位于美国纽约，是一家针对自体免疫疾病及癌症开发创新免疫疗法制剂的生物制药公司。该公司 NK 细胞疗法产品 CNDO-109 于 2017 年开始临床1/2期试验。CNDO-109可活化免疫系统、自然杀伤细胞，激活NK冻融活性影响更小。NK细胞的激活需要 Priming signal 和 Triggering signal 两个信号，而对NK细胞耐受的肿瘤细胞往往只提供 Triggering signal，这种情况下NK的激活还需要外来的 Priming signal。一般会使用 IL2、IL15或CNDO-109来进行 NK细胞的激活，其中 Fortress Biotech 所选择的CNDO-109相较于IL2与 IL15可以使NK细胞在冻融之后仍然保存活性，从而方便 NK 细胞产品的储存与运输。然而，最近四年该公司尚未公开披露CNDO-109后续进展。
二十一、 Gamida Cell
成立于1999年，总部位于以色列耶路撒冷，是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发一系列细胞疗法治疗癌症、严重血液病。该公司利用烟酰胺（NAM）技术开发MAN-NK候选产品GDA-201，这是一种先天NK细胞免疫疗法，结合标准抗体疗法可用于治疗血液肿瘤和实体瘤。与靶向抗体结合使用时，GDA-201显示出更强的细胞毒性或增强 ADCC。2020年12月，该公司在美国血液学会（ASH）第62届年会上公开披露GDA-201具有良好的耐受性，在1期临床研究中未观察到剂量限制性毒性，另外，GDA-201在非霍奇金淋巴瘤患者中表现出优良的临床疗效。
二十二、 Senti Bio
成立于2016年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家专攻人体细胞改造的生物技术公司。Senti Bio的同种异体CAR NK细胞候选产品SENTI-301利用利用合成生物学设计“基因电路”，增强NK细胞活性，驱动肿瘤微环境重塑，从而提高抗肿瘤功效。Senti的合成生物学平台可实现多种有效载荷的优化表达，并具有调节有效载荷以优化治疗功效和安全性的能力。
以上就是聚焦于NK细胞肿瘤免疫的国外企业的研发情况，如果有遗漏，请在留言中补充，下篇我们将继续介绍国内相关研发企业的情况。
北京同立海源生物自主研发的AMMS®NK细胞培养试剂盒套装，国内首款通过美国FDA DMF II类备案，备案号DMF 035588。该款试剂盒采用自体外周血或脐血细胞中分离得到的单个核细胞，经体外操作使NK细胞活化扩增，最终得到高纯度高效应的NK细胞。经过大量的测试数据表明，该款试剂盒处于国内**地位。
关于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，专业从事真核表达平台GMP级重组蛋白、细胞培养试剂盒、药物靶点蛋白和IVD体外诊断原料等研发生产的国家高新技术企业，产品覆盖大量生物制药、细胞治疗研究、细胞储存、IVD体外诊断等多领域的客户。公司技术平台可承接免疫细胞和干细胞委托制备、重组蛋白定制、抗体设计研发、抗体人源化改造、蛋白纯化及去除内毒素、委托冻干制剂、委托灌装、委托培养基配制生产等多种生物工程项目。公司建有1500㎡的真核重组蛋白研发平台和500L中试生产平台，具备医疗器械体外诊断试剂环评及生产资质，通过ISO13485和ISO9001双认证，拥有NK细胞、NKT细胞制备技术等多项**。制药级生产环境、生产设备、原材料和严格的GMP管理规范有效保证了产品的高活性、高质量和批次稳定性。
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