导读聚焦
1. 腺苷，是指由腺嘌呤的N-9与D-核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的化合物，是一种遍布人体细胞的内源性核苷，用于合成三磷酸腺苷（ATP）、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体。本期Nature一文证实星形胶质细胞的A2B受体可通过典型cAMP-PKA信号通路迅速激活葡萄糖的代谢，释放乳酸，进而补充胞外的能量底物库，为神经元供能。
2. 关于酒精在体内如何代谢这个经典问题，长期以来肝脏被认为是乙醛脱氢酶2 (ALDH2)对乙醇代谢物——乙醛(AcH)解毒的主要场所，最新的数据表明肝脏仅起部分作用。本期Nature Metabolism一项研究发现在摄入乙醇后，肝脏中产生的大部分乙醛通过胆汁排泄到胃肠道中被ALDH2进一步代谢，肝-肠协同驱动了乙醛的清除和饮酒行为的调控。
3. 代谢组学技术能够精准而广泛检测内源性及与饮食有关的代谢物变化，结合宏基因组等肠道菌群研究可精准评估饮食干预的效果。本期两项Nature子刊饮食干预研究，一篇通过对小鼠空腹血清进行靶向代谢组学分析，发现KD通过影响肠道微生物群和胆汁酸来减少体重和空腹血糖的机制。另一篇则通过血浆代谢组学，揭示不同禁食方式在细胞因子指标和特定代谢物水平上的独特变化，及其与脂肪氧化、体重减轻和抗炎过程的关系。
导读目录
1.Nature | 腺苷信号传递到星形胶质细胞协调脑代谢和功能
2.Nature metabolism | 肝-肠通路在酒精解毒和摄入过程中的作用
3.Redox Biology | α-酮戊二酸通过激活AMPK-pgc-1α/Nrf2预防高脂血症诱导的脂肪肝线粒体功能障碍和氧化应激
4.Cell Research | AMPK靶向PDZD8触发碳源向谷氨酰胺转移
5.Immunity | 细胞精胺靶向JAK信号抑制细胞因子介导的自身免疫
6.Cell Metabolism | 巨噬细胞与成纤维细胞间的烟酰胺代谢博弈调控胃癌微环境
7.Nature Metabolism | 生酮饮食诱导的胆汁酸通过减少卡路里吸收来防止肥胖
8.Nature Communications | 相较于持续性热量限制，间歇性禁食结合蛋白质定量喂养可重塑肠道微生物群落并改善代谢组学特征
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01
Nature | 腺苷信号传递到星形胶质细胞协调脑代谢和功能
大脑的正常运作需要充足且无间断的氧气和营养供应，作为神经元的“邻居”，星形胶质细胞控制着大脑葡萄糖的吸收和代谢，但它如何支持和保障神经元的能量需求目前尚不清楚。本研究通过体外及动物模型实验证实，星形胶质细胞通过作用于A2B受体的神经调节剂腺苷来实现对神经元的能量支持，确定了腺苷A2B受体是星形胶质细胞神经元活动的传感器，并证明星形胶质细胞中的cAMP信号调节大脑能量代谢，以维持基本的大脑功能，如睡眠和记忆。
1. 使用荧光活性探针检测到小鼠星形胶质细胞内cAMP和PKA活性显著增强，且不受谷氨酸受体阻断剂的影响。此外，嘌呤核苷酸ATP和ADP均可激活星形胶质细胞内的cAMP和PKA，腺苷酸环化酶抑制剂则会阻断这一现象，而抑制钙离子活性、受体P2X和P2y1均不影响ATP激活cAMP。
2. 小鼠大脑的单细胞转录组测序、受体激动剂和拮抗剂实验结果表明，星形胶质细胞中特异性表达A2B，而不表达A2A。
3. 使用荧光探针检测到ATP和腺苷均可以增加星形胶质细胞对葡萄糖消耗和糖酵解速率，使用A2B受体激动剂也可产生类似效果；脑切片的研究发现阻断A2B受体和抑制乳酸脱氢酶均可降低乳酸的释放；对脑组织进行靶向代谢组学分析，发现星形胶质细胞中A2B受体的缺失导致脑代谢重编程。
4. 小鼠离体海马切片中记录到腺苷A2B受体拮抗剂可阻断电刺激引起得局部兴奋性突触后电流，特异性敲除A2B受体后出现突触传递障碍。此外行为学实验表明，A2B受体的缺失损害了小鼠的记忆能力，也造成小鼠睡眠障碍。
参考文献
Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function. Nature. 2024.
02
Nature Metabolism | 肝-肠通路在酒精解毒和摄入过程中的作用
全球数百万人受到酒精使用障碍(AUD)的影响，这种疾病的药物有限，导致了广泛的发病率和死亡率。长期以来肝脏被认为是乙醛脱氢酶2 (ALDH2)对乙醇代谢物——乙醛(AcH)解毒的主要场所，也是AUD治疗的靶点，然而最新的数据表明肝脏在清除乙醛中仅起部分作用。本研究发现在摄入乙醇后，肝脏中产生的大部分乙醛通过胆汁排泄到胃肠道中，在胃肠道中被ALDH2进一步代谢，即肝-肠协同驱动了乙醛的清除和饮酒行为的调控。因此，以肝肠的ALDH2为靶标，同时调控胆汁流动和分泌可能是治疗AUD的潜在治疗策略。
1. 首先，研究者建立了多种器官特异性敲除Aldh2基因的小鼠模型，酒精灌胃后检测血清中的乙醇和乙醛水平，发现在肠道+肝脏双重敲除的小鼠中，无论高低剂量的酒精灌胃都会使其血清乙醛水平显著上升，且这一水平高于单独敲除肠道或肝脏Aldh2的处理。该结果表明肠道和肝脏的ALDH2协同参与了系统性乙醛解毒。
2. 此外，在酒精灌胃处理后，小鼠的胆囊容积增大，胆汁中的乙醛浓度达到血清中的5倍，而乙醇浓度在胆汁和血清中基本持平；进一步研究发现肠道不同部位的乙醛含量存在差异，十二指肠处最高，且胆管结扎可显著降低其乙醛水平，表明胆汁流动在乙醛的排泄和周转中起关键作用。肠道上皮Aldh2敲除的小鼠在酒精灌胃后，肠道、门静脉血和肝脏中的乙醛含量均显著升高，表明肠道ALDH2在肠腔的乙醛代谢中起重要作用。
3. 最后研究了肝肠ALDH2和胆汁流与饮酒行为的调控关系。与对照相比，UDCA饮食（可提高胆汁酸分泌）的小鼠表现出更高的酒精消耗量和酒精偏好，证明了胆汁流在调控饮酒行为中的重要性，而肝胆Aldh2双敲除后，小鼠的饮酒行为和酒精偏好均受到抑制，饮酒量减少。
参考文献
Coordinated action of a gut-liver pathway drives alcohol detoxification and consumption. Nat Metab. 2024.
03
Redox Biology | α-酮戊二酸通过激活AMPK-pgc-1α/Nrf2预防高脂血症诱导的脂肪肝线粒体功能障碍和氧化应激
α-酮戊二酸酯（AKG）是三羧酸循环中的重要中间体，已被证明可以减轻高脂血症引起的血脂异常和内皮损伤。虽然高脂血症是非酒精性脂肪性肝病的主要诱因，但AKG对高脂血症诱导的肝脏代谢紊乱的保护作用仍未得到充分探讨。本研究结果表明AKG可以有效缓解P407诱导的高脂血症小鼠以及棕榈酸（PA）损伤的HepG2细胞和原代肝细胞的肝脂质积累、线粒体功能障碍和氧化还原稳态的丧失，从机制上揭示了AKG预防作用是通过激活AMPK-pgc-1α/Nrf2途径介导的。
1. 在P407诱导的小鼠高脂血症模型中，50mg /kg/天AKG预处理不仅能显著抑制血脂升高，还能减轻肝脏中甘油三酯（TG）、胆固醇（T-CHO）和脂肪酸（FFA水平）的升高；AKG预处理有效地保护了P407抑制的ATP含量和mtDNA拷贝数，并且AKG预处理显著缓解了线粒体复合物I、II、III活性的下降趋势；AKG预处理不仅大大减轻了ROS、LPO、MDA和蛋白羰基的积累，还阻止了P407诱导的过氧化氢酶和总SOD活性的降低。
2. 在HepG2细胞和原代肝细胞中，通过siRNA敲除PGC-1α和Nrf2后，PGC-1α缺失明显阻断AKG对PA诱导的ROS和脂质积累的抑制作用，而Nrf2沉默仅阻止AKG对ROS的抑制作用。同时下调PGC-1α和Nrf2更显著地抑制AKG对脂质过载和氧化应激的改善作用。
3. 通过免疫沉淀实验发现AKG对高脂血小鼠肝脏和HepG2细胞内源性Nrf2去泛素化的影响。
4. 通过使用化合物C来抑制AMPK磷酸化，发现AKG对T-CHO、TG和ROS的抑制作用在抑制AMPK激活后被显著消除。在PA损伤的HepG2细胞中，AMPK磷酸化抑制后，AKG对PGC-1α和Nrf2的激活被取消。
参考文献
α-Ketoglutarate prevents hyperlipidemia-induced fatty liver mitochondrial dysfunction and oxidative stress by activating the AMPK-pgc-1α/Nrf2 pathway. Redox Biol. 2024.
04
Cell Research | AMPK靶向PDZD8触发碳源向谷氨酰胺转移
从葡萄糖到其他营养物质的碳利用转变是一种基本的代谢适应策略，以应对禁食或饥饿期间葡萄糖氧化的减少。AMP活化蛋白激酶（AMPK）在葡萄糖饥饿或卡路里限制加上所带来的生理益处中起着至关重要的作用，然而其潜在的机制尚不清楚。本研究证明了低葡萄糖诱导的AMPK激活在碳利用从葡萄糖到谷氨酰胺的转变中起着决定性的作用。
1. 采用[U-13C]-棕榈酸和[U-13C]-谷氨酰胺对小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）进行同位素示踪实验，并检测TCA循环中间代谢物的13C标记水平。结果表明，在葡萄糖饥饿处理后2小时内，谷氨酰胺的利用率显著提高，而脂肪酸氧化（FAO）的增加在大约12小时后才开始显现。
2. 通过免疫共沉淀实验和细胞共定位实验表明，PDZD8与谷氨酰胺酶1（GLS1）在低葡萄糖条件下相互作用增强，这种增强作用与PDZD8的苏氨酸527（T527）位点的磷酸化相关。
3. 通过体外实验和GLS1-33A突变体验证了AMPK磷酸化PDZD8对GLS1活性的增强作用。
4. 肌肉特异性PDZD8-T527A突变体小鼠在饥饿状态下，肌肉中的谷氨酰胺分解和线粒体呼吸作用被抑制。巨噬细胞特异性PDZD8-T527A突变体小鼠在脂多糖（LPS）处理后，巨噬细胞中的谷氨酰胺分解受损，并且炎症因子的分泌减少，小鼠的死亡率也降低。
参考文献
AMPK targets PDZD8 to trigger carbon source shift from glucose to glutamine. Cell Research. 2024.
05
Immunity | 细胞精胺靶向JAK信号抑制细胞因子介导的自身免疫
长期激活I型干扰素（IFN-I）通路会导致系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。调控细胞因子信号传导的代谢调节对于细胞稳态至关重要。该研究通过对IFN-β激活的巨噬细胞的代谢组学分析和IFN刺激的反应因子及报告因子筛选，确定了精胺是Janus激酶（JAK）信号传导的代谢产物。
1. 使用靶向代谢组学方法分析经IFN-β处理的小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs），发现73种显著变化的代谢物。使用非靶向代谢组学方法分析经水泡性口炎病毒感染的BMDMs，发现43种显著变化的代谢物。两种实验方法中有5种代谢物表现出一致的变化趋势。
2. RNA-seq分析显示，精胺预处理减少了IFN-β诱导的ISG（干扰素诱导基因）mRNA的表达水平，但未全局抑制BMDMs的基因表达，实时qPCR确认精胺降低Rsad2和Cxcl10 mRNA水平。富集分析进一步发现精胺处理后IFN-β刺激下的差异下调基因主要富集于细胞因子响应相关通路。
3. 使用【13C-亚精胺】追踪精胺代谢，IFN-β刺激下，13C-精胺和未标记的精胺均减少，IFN-β刺激增加了13C-乙酰亚精胺/13C-亚精胺和13C-乙酰精胺/13C-精胺比例，降低了13C-精胺/13C-亚精胺比例，表明精胺分解被激活。
参考文献
Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity. Immunity. 2024.
06
Cell Metabolism | 巨噬细胞与成纤维细胞间的烟酰胺代谢博弈调控胃癌微环境
胃癌（GC）具有独特且异质性的神经肿瘤微环境（TME），然而抗肿瘤反应是多种因素相互作用的结果。本研究通过转录组分析和动态血浆样本分析，在肿瘤微环境中发现了一种“面对面”的代谢机制：在胃癌中，巨噬细胞和成纤维细胞通过调节烟酰胺代谢动态操控CD8+T细胞的细胞毒性。
1. 首先分析了1800多种代谢物和3000多种代谢反应的预后意义发现“代谢物对”（参与相同代谢反应的代谢物）具有相反的预后意义。
2. 通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析接受免疫治疗的胃癌患者血浆样本的NAM（烟酰胺）/MNAM（甲基烟酰胺）比值，研究发现响应患者的NAM/MNAM比例显著高于无响应患者。
3. 通过scRNA-seq数据分析发现，在部分反应（PR）样本中，NAMPT+巨噬细胞数量是NNMT+成纤维细胞的4倍以上；而在进展性疾病（PD）样本中，NAMPT+巨噬细胞仅为NNMT+成纤维细胞的一半。
4. 11个癌基因通路的差异分析显示，在胃癌中，NOTCH、WNT和HIPPO通路在NNMT（甲基转移酶）高表达组中显著上调。其中，NOTCH通路激活的基因与NNMT表达的相关性最强。
参考文献
Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer. Cell Metabolism. 2024.
07
Nature Metabolism | 生酮饮食诱导的胆汁酸通过减少卡路里吸收来防止肥胖
生酮饮食(KD)长期以来一直被用于减肥，肠道微生物群和代谢产物被认为与KD引起的代谢变化有关，但具体涉及的微生物或代谢产物尚不明确。本研究通过代谢组学和动物实验，探索KD如何通过影响肠道微生物群和胆汁酸（BAs）来减少体重和空腹血糖。
1. 为了寻找受KD调控的潜在生物标志物，首先对小鼠的空腹血清（喂食KD组和喂食鼠粮CD组）进行靶向代谢组学分析。结果发现，KD可以提高血清中6种胆汁酸的水平，特别是TDCA和TUDCA，从而降低小鼠体重和空腹血糖水平。
2. 为了探索参与TDCA和TUDCA上调的肠道微生物，结合抗生素处理、粪便微生物移植（FMT）和特定肠道细菌的灌胃等方法，发现KD喂养会减少编码胆汁盐水解酶（BSH）的肠道细菌Lactobacillus murinus的丰度，从而增加了TDCA和TUDCA的循环水平，又进一步通过抑制肠道酶Car1的表达来减少能量吸收，导致体重减轻。
3. 在健康人群的观察性研究（n=416）和超重肥胖参与者的低碳水化物KD干预研究（n=25）中，也观察到上述胆汁酸、微生物BSH与代谢特征之间的关联，这些发现TDCA和TUDCA可能作为治疗肥胖及其并发症的靶向药物。
参考文献
Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption. Nature Metabolism. 2024
08
Nature Communications | 相较于持续性热量限制，间歇性禁食结合蛋白质定量喂养可重塑肠道微生物群落并改善代谢组学特征
肠道微生物组(GM)能够调节体重和身体组成，蛋白质配速（Protein-pacing）是一种将蛋白质摄入均匀分布在一天中的多餐中饮食方案，之前的研究显示间歇性禁食(IF)和蛋白质配速(protein pacing，P)能有效促进体重减轻(WL)和改善身体组成。然而，IF和P诱导的WL与GM之间的相互关系尚不清楚。基于这个背景，该研究探索了间歇性禁食(IF)结合蛋白质配速(P)与持续热量限制(CR)对肠道菌群(GM)结构和血浆代谢组学特征的影响，揭示了饮食、宿主代谢和微生物群间的复杂相互作用。
1. 研究者首先将41名超重或者肥胖者随机分配成IF-P组（n=21）和CR组（n=20），IF-P组采用高蛋白、定时摄入的饮食模式，CR组则采用持续热量限制的饮食模式。两组进行为期8周的两套低热量饮食对比随机对照实验，结果发现，IF-P组的参与者比CR组的参与者减轻了更多的体重和体脂，同时增加了无脂质量百分比。
2. 比较两组的细胞因子指标和血浆代谢组学，结果表明，IF-P组在血浆细胞因子（如IL-4、IL-6、IL-8和IL-13）和特定代谢物（包括2,3-二羟基苯甲酸和乙酰肉碱）的水平上显示出与CR组相比的独特变化。而这些变化与脂肪氧化、体重减轻和抗炎过程有关。
3. 粪便肠道菌群测序结果表明，IF-P组肠道菌群重组更加显著，其肠道菌群丰富度和多样性更高，特别是Christensenellaceae等微生物丰度显著增加，而这些微生物与瘦体型表型和有益的代谢特征相关。
参考文献
Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response to protein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction. Nature Communications. 2024.
END