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Nat Commun | 温州医科大学李校堃院士团队揭示FGF18调控病理性心肌肥大的作用机制

作者:和元生物技术(上海)股份有限公司 暂无发布时间 (访问量:6092)

病理性心肌肥大属于适应性组织重塑,持续性的心肌肥大可发展为扩张性心肌病,并伴随间质纤维化增加和心肌细胞丢失,最终诱发心力衰竭和猝死,对全球公共卫生安全构成严重威胁。

 

成纤维细胞生长因子18(FGF18)是脊椎动物FGF家族中的22个成员之一,由于在结构上与FGF8和FGF17最为相似,因此归属于同一个FGF8亚家族。FGF18作为旁分泌因子,前期研究主要集中于发育中的骨骼、肺和神经系统,但FGF18在心肌氧化应激调控以及病理性心肌肥大病变过程中的作用和机制目前尚不明确。

 

2023年3月4日,温州医科大学李校堃院士团队金利泰课题组在Nature Communications在线发表题为“Fibroblast growth factor 18 alleviates stress-induced pathological cardiac hypertrophy in male mice”的研究论文。该研究详细介绍了病理性心肌肥大病变过程中FGF18所扮演的角色及相关机制,并阐明FGF18通过激活心肌细胞中FYN改善氧化应激,为病理性心肌肥大的治疗提供了新的研究思路及靶点。

 

 


 

为了探究FGFs在病理性心肌肥大的潜在生物学效应,作者首先通过分析GSE18801数据集(含游泳运动引发的生理性心肌肥大和ISO引发的病理性心肌肥大)发现,FGF1、FGF5、FGF12、FGF16和FGF18的表达在心肌肥大样本中发生变化。其中,FGF13、FGF5、FGF12和FGF16在心血管疾病中的作用和机制已被相继揭示,但FGF18在病理性心肌肥大中的作用尚不清楚。生信分析显示,FGF18在生理性肥大条件下未发生显著变化,在ISO刺激下显著降低。生化实验证实,FGF18主要表达在心脏的心肌细胞,且在ISO和主动脉弓缩窄诱导的肥大模型中表达显著下降。以上结果提示,FGF18可能在压力诱导的心肌肥大中具有生物学功能。

 

 

 

作者基于主动脉弓缩窄术(TAC)诱导的小鼠心肌肥大模型发现,借助AAV载体特异性在心肌细胞过表达FGF18(AAV-cTnT-FGF18)可缓解心肌细胞肥大,改善心脏功能,抑制细胞凋亡,并伴随ROS生成减少;而敲除FGF18则加剧心肌细胞肥大,恶化心脏功能,促进细胞凋亡,并伴随ROS生成增加。提示:FGF18具有保护心脏功能,且可能与改善氧化应激有关。

 

 

 

FYN是非受体酪氨酸激酶Src家族的成员,参与FGFR等膜受体启动的细胞质信号转导级联,并介导细胞对ROS和心肌肥大的调控。进一步对GSE18801数据集(肥大刺激)的分析发现,FYN在ISO处理后显著下调,该趋势与FGF18相符。LC-MS/MS分析显示,FYN表达在FGF18重组蛋白干预后回调。免疫共沉淀结果也证实,FGF18可加强其受体FGFR3与FYN的结合并激活下游信号级联。此外,心肌细胞特异性敲减FYN可抵消FGF18对心肌的保护作用,并伴随氧化应激的发生;而过表达FYN则可部分恢复因FGF18敲除引起的心肌肥大加重,并缓解氧化应激。以上提示,FYN可能作为重要效应元件参与了FGF18对心脏的保护。

 

 

 

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH Oxidases 4, NOX4)是压力诱导肥大模型中促ROS生成的重要调节因子,可作为改善心肌肥大的靶点。前期研究指出,FYN与NOX4结合进而抑制ROS的生成。基于前期研究,作者进一步证实,FGF18可通过促进FYN和NOX4的结合,调节NOX4-Tyr566位点的磷酸化而抑制其活性,缓解氧化应激及其引起的损伤,实现对病理性心肌肥大的改善。以上研究表明,FGF18是一种调控心肌氧化应激的重要因子,同时也表明了FGF18作为病理性心肌肥大治疗靶点的可行性。

 

 

温州医科大学李校堃院士丛维涛研究员王旭副研究员为论文共同通讯作者;药学院博士研究生陈根、温州大学申景岭教授为共同作者。该工作得到国家自然科学基金、浙江省自然基金、浙江省医疗卫生科学计划、温州市基础性科研项目等资助。

和元生物有幸为研究者提供实验中使用的AAV载体,以实际行动助力基础科学研究!


 

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36895-1

 

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