NK细胞即自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell)，从这个直白霸气的名字，我们就可以窥探出他在免疫细胞中独特的地位。NK细胞是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞【1】，他的特别之处在于，他不需要免疫系统的指示即可识别外来细胞、癌细胞，直接促成免疫效应。肿瘤细胞降低MHC-1表达企图逃过免疫系统监视的把戏也无法瞒过NK细胞。一旦发现，NK细胞立刻释放穿孔素和颗粒酶至靶细胞，同时启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能，更难得的是NK细胞还具有免疫记忆功能，可以维持长达几十年的保护作用。NK细胞是集免疫监视、免疫应答和免疫记忆三大功能于一体的免疫细胞，称他为免疫细胞界的航空母舰也不为过。但是也正如军事领域的航空母舰，想要驾驭它也不是易事，NK细胞传统上被定义为产生IFN-γ的细胞毒性淋巴细胞，既不是 T 细胞也不是 B 细胞，如何准确辨别NK细胞一直是该领域里的研究热点。
人NK细胞组成性表达激活性受体和抑制性受体。抑制性受体之一如KIRs（杀伤细胞免疫球蛋白样受体），与自身MHC-1作用获得免疫耐受，避免对自身细胞造成破坏。自然细胞毒性受体NCR是NK细胞表面激活型受体，包括NKG2D ，NKp30，NKp44和NKp46，能识别病毒感染或者肿瘤细胞表面受体。成熟的循环性NK细胞还表达IgG Fc受体（FcγRⅢ，CD16）、CD56等。不同的表型标志物可以帮助我们拓宽人类 NK 细胞群的复杂性和异质性的理解，这对于后续利用NK细胞进行各种治疗具有重要的意义。最早科学家通过流式细胞术检测，排除其他淋巴细胞标记物。经过这种分类，CD56（neural cell adhesion molecule-1,NCAM1）和 CD16（low affinity Fc gamma receptor 3A, FCGR3A）。这两种表面蛋白的差异表达定义了传统 NK 细胞的两个主要亚群，CD56 bright CD16 lo/− 和 CD56 dimCD16+，大家为了方便表述称之为CD56 bright 和 CD56 dim。
Fig1：NK 细胞的两种表型和功能特性
CD56 bright NK细胞是强大的细胞因子生产者，具有弱细胞毒性，与许多关键蛋白的显著表达相关，包括 CCR7、CSF2、CXCR3、IL2RB、KLRC1 和 SELL；CD56 dim NK细胞群则更具有攻击性，他们负责对感染的恶性细胞进行清除，主要是通过含有颗粒酶B和穿孔素的预先组装的细胞溶解颗粒的胞吐作用，最终诱导靶细胞凋亡【2】，该亚群与杀伤性 Ig 样受体 (KIR) 的表达有关，KIR 是一个包含多个基因的跨膜糖蛋白家族。与该子集相关的其他基因包括 CX3CR1、CXCR1、ITGB2、KLGR1 和 PRF1。
Fig2：人类 NK 细胞表型多样性的各个方面
然而最近的研究通过表征其他人体组织中的 NK 细胞扩展了这一定义，科学家发现每个组织的NK细胞都具有独特的表型特征。如图2所示，这些具有组织驻留特征的NK 细胞被称为trNK 细胞【3】，trNK细胞的分化发生在不同的组织部位，包括肺、胸腺、肝脏、子宫、皮肤、皮下脂肪组织和肾脏。在这些位点，NK细胞具有不同的表型特征和功能，构成了NK细胞在不同成熟阶段的循环。除了不同的组织类型外，即使在同一器官和同一组织中，NK细胞也具有高度的异质性。
Fig3：NK细胞蛋白标志物表
除了敏捷的击杀能力，NK细胞还具有强大的免疫记忆能力，这一能力隐藏在适应性 NK 细胞中，又被称为记忆NK细胞。早期研究表明激活受体 Ly49H 在 NK 细胞介导的 MCMV 感染抗性中起关键作用，科学家在小鼠模型的长效 NK 细胞池中发现了标记 的Ly49H，这些细胞可以在病毒再次暴露后迅速增殖并增加细胞因子的产生【4】。而在人类体内，我们发现具有先前病毒暴露的适应性 NK 细胞表达激活的 MHC I 类结合受体 KLRC2。据报道差异表达的蛋白质还包括 NCR1、B3GAT1、KLRC2 和 LILRB1，这些都有成为该亚群标志物的潜力。
Fig4：适应性NK细胞的生成
从人类发现NK细胞至今已经三十余年，科学家发现其在面对肿瘤和病毒感染时可以自发识别体内异常细胞，通过集中的细胞毒性机制迅速消除它们，并有效地产生促炎细胞因子和趋化因子，招募和激活其他免疫细胞以启动适应性反应。它们是吹哨人也是急先锋，从最初发现 NK 细胞上的多种细胞表面受体，到控制其功能的表征，到今天如雨后春笋般在全球开展相关疗法的临床试验。科学家对NK细胞的了解愈深，就愈感叹造物主的奇妙，在我们体内存在这样一种治愈疾病的利器，我们有理由相信在未来NK细胞会展现更多突破性的研究成果。
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解读文献：
【1】 Moffett A, Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat Rev Immunol. 2006 Aug;6(8):584-94.
【2】 Heipertz EL, Zynda ER, Stav-Noraas TE, Hungler AD, Boucher SE, Kaur N, Vemuri MC. Current Perspectives on "Off-The-Shelf" Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies. Front Immunol. 2021 Dec 1;12:732135.
【3】 Björkström NK, Ljunggren HG, Michaëlsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016 Apr 28;16(5):310-20.
【4】 Peng H, Tian Z. Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. Front Immunol. 2017 Sep 13;8:1143.