生活中我们会观察到，猪虽然长得很胖，但不易得代谢性疾病，对饮食诱导的糖尿病有极强的抵抗力。有趣的是，早在明代《本草纲目》中就有记载，猪胆主治消渴症（糖尿病症状）。那么，猪之所以不得糖尿病是否跟猪胆有关？如果猪胆能帮助猪抵抗糖尿病，它在现代医学中是否能作为治疗人类糖尿病的药物？它的物质基础是什么？又是如何发挥作用的？

同时，我们还选用文献中报道较多的能够调控血糖的胆汁酸牛磺结合型熊去氧胆酸（TUDCA）作对比。结果显示，TUDCA同样表现出对糖耐量和胰岛素耐量的改善，该作用与HCAs相类似；而HCA和HDCA在调控空腹血糖及GLP-1水平的作用要显著优于TUDCA。

图4：两糖尿病小鼠模型HCAs干预后糖耐量相关指标

猪胆酸（HCAs）与GLP-1

在猪模型和糖尿病小鼠模型中，我们都观察到HCAs能够调控血糖和GLP-1。我们比较了6种HCAs对STC-1和NCI-H716两种肠细胞系分泌GLP-1的影响，25uM的HCAs培养1小时能够显著促进GLP-1分泌，培养24小时能够促进proglucagon的转录和GLP-1的生成，且这一效应具有剂量依赖性。当HCAs浓度达到50uM，proglucagon的转录和GLP-1的分泌进一步提高。

为了探究HCAs诱导肠道内分泌细胞GLP-1生成和分泌的机制，我们针对HCAs对胆汁酸受体TGR5和FXR以及GLP-1受体的效应进行了考察。我们发现HCAs对于胆汁酸受体有独特的效果，它能同时激动膜受体TGR5，拮抗核受体FXR，达到升高GLP-1水平的作用。在研究中我们发现，普通胆汁酸其实也能在中低浓度（25uM以下）具有一定的促进GLP-1分泌的效果。而HCAs特殊性在于它具有剂量依赖性的促GLP-1生成和分泌作用，即当浓度达到50uM时，普通胆汁酸的促GLP-1功能下降，而HCAs随剂量上升其效果持续增加，直至达到药理作用水平。

本研究对一类关注较少的胆汁酸HCAs在血糖调控方面的作用进行了深入研究，发现这类物质能同时激动肠道内分泌细胞膜受体TGR5和拮抗核受体FXR，促进GLP-1的生成和分泌。该类胆汁酸类似于GLP-1的促泌剂，成为糖尿病的潜在药物，也可以和其它降糖药物联用。HCAs这类6α羟基胆汁酸也可作为后续进行结构修饰的药物研发基础。同时，由于HCAs代谢受到肠道菌群调控，如何通过肠道菌提高糖尿病患者HCAs的水平，也将成为我们未来研究和药物开发的重点。我们已经申请了发明**并开始系统开发基于这一类胆酸结构的治疗代谢性疾病的新药产品。

时隔四百多年后，我们用代谢组学合并分子生物学研究证明了《本草纲目》中收录的猪胆治疗消渴症的方剂是有临床价值和科学依据的！古代中医药典籍对于我们今天的医学研究依然具有重要的启示和借鉴作用，采用现代化的研究手段对它们进行系统的挖掘和研究，将是未来新药发现的一条通衢大道。